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Preparações de toxina botulínica: o que temos e o que vemos no horizonte?

A toxina botulínica é um dos venenos biológicos mais poderosos e um dos medicamentos mais surpreendentes. O mecanismo da principal ação farmacológica da toxina botulínica – relaxamento muscular reversível – está associado à destruição de uma das proteínas do complexo de transporte intracelular da acetilcolina SNARE no terminal do neurônio motor, que bloqueia a liberação do mediador na fenda sináptica e interrompe a transmissão do sinal do nervo para o músculo.

A neurotoxina contém uma cadeia polipeptídica pesada, responsável pela interação com o receptor e entrada da toxina na célula, e uma cadeia leve, que possui atividade peptidase, sendo esta cadeia que danifica irreversivelmente o complexo transportador da acetilcolina.

toxina botulínica

As indicações para o uso de preparações de toxina botulínica na medicina há muito não se limitam à neurologia e à cosmetologia. Odontologia, psiquiatria, otorrinolaringologia, ortopedia, ginecologia, urologia, gastroenterologia, cardiologia exigem estudos clínicos aprofundados, cujos resultados podem ser usados ​​para registrar novas indicações.

Quanto à medicina estética, segundo a Sociedade Internacional de Cirurgiões Plásticos, a terapia botulínica continua sendo um dos procedimentos mais populares no arsenal de correção cirúrgica e conservadora de deficiências estéticas.

Na cosmetologia, a terapia botulínica é realizada de acordo com as indicações oficiais e off-label para corrigir rugas mímicas, o formato do rosto, seu volume, a posição dos elementos individuais (sobrancelhas, ponta do nariz, lábios com sorriso gengival, queixo ), outras manifestações de características constitucionais ou alterações relacionadas à idade.

Indicações de uso em dermatologia: prevenção e tratamento de cicatrizes, tratamento de rosácea, hiperidrose, neuralgia pós-herpética, acne e seborreia, alopecia, alívio de coceira.

Na cirurgia plástica, as injeções pré-operatórias de toxina botulínica nos músculos da face ajudam a otimizar a cicatrização de feridas e prevenir a formação de cicatrizes pós-operatórias, a combinação do tratamento cirúrgico e a terapia botulínica permite otimizar o resultado estético, inclusive durante a correção cirúrgica da fissura labial congênita, com lipopreenchimento.

No caso de cicatrizes já formadas, a administração de toxina intralesional garante sua involução.

botox vistabel

Preparações de toxina botulínica

Clostridium botulinum é atualmente utilizado como produtor para a produção de medicamentos de toxina botulínica. Dos oito sorotipos da toxina botulínica (A, B, C1, C2, D, E, F, G), todos, exceto o tipo C2, possuem tropismo para o sistema nervoso, ou seja, exibem as propriedades de uma neurotoxina.

Os sorotipos individuais podem diferir no alvo intracelular da atividade peptidase da cadeia leve da toxina botulínica [1]:

  • as toxinas botulínicas A e E interagem com a proteína SNAP 25
  • toxina botulínica B, D, F, G – com proteína VAMP (sinaptobrevina)
  • toxina botulínica C – com sintaxina

Os medicamentos atualmente no mercado contêm principalmente toxina botulínica tipo A subtipo 1 (BTA) e apenas um medicamento – Myobloc (toxina rimabotulínica B, não registrada na Federação Russa) – toxina botulínica tipo B. A tabela mostra os principais medicamentos da toxina botulínica – oficial, localizado nas etapas de registro, prospectivo.

Hoje já sabemos que os mecanismos de ação da BTA estão associados não só ao bloqueio da transmissão neuromuscular seguido de relaxamento muscular reversível, com o bloqueio da transmissão do sinal do nervo para a glândula exócrina com consequente diminuição da produção de secreção (suor, saliva, lágrimas), mas também com efeito nos processos inflamatórios, ação antinociceptiva direta, ação indireta no sistema nervoso central.

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Do ponto de vista da medicina estética, importantes mecanismos estão associados à inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, com efeito sobre a atividade proliferativa e sintética dos fibroblastos cutâneos, a capacidade dos fibroblastos de mudarem de forma e fenótipo, impedindo a transformação de fibroblastos normais em formas características de tecido cicatricial.

Quase todos os anos, no campo da farmacologia fundamental da toxina botulínica, recebemos novas descobertas, por exemplo, o efeito fotoprotetor do BTA nas células da pele é mostrado.

Até o momento, existem 7 preparações de BTA no mercado russo, dos quais dois – relatox e myotox – são domésticos.

Muitas toxinas desenvolvidas e produzidas na Coréia e na China apareceram no mercado farmacêutico global de medicamentos BTA.

Apesar do princípio ativo de todos os medicamentos ser essencialmente o mesmo, seu “comportamento clínico” é diferente.

As características podem ser devidas a vários fatores: as nuances do processo tecnológico, a natureza e o peso molecular do complexo da toxina com proteínas não-toxinas, a composição e a quantidade de ingredientes auxiliares, a atividade biológica da própria toxina, as impurezas da toxina inativa (toxóides), o pH da solução após redução, etc.

As drogas mais famosas – toxina onabotulínica A (botox), toxina abobotulínica A (dysport), toxina incobotulínica A (xeomin) – contêm uma neurotoxina produzida por C. botulinum da estirpe Hall, no entanto, reconhece-se agora que esta estirpe também pode ter variedades.

A gama única de atividade biológica, as amplas possibilidades de aplicação clínica, o constante crescimento do mercado estimulam os principais fabricantes e novos players do mercado farmacêutico global a criar e estudar novas preparações de toxina botulínica.

Melhorar a composição e as formas das preparações de BTA para otimizar a solução de problemas clínicos

Superando a falha do tratamento devido à imunorresistência

As tarefas a serem resolvidas na criação de novos medicamentos e no aprimoramento das formas farmacêuticas são a resposta aos problemas clínicos reais da terapia com toxina botulínica.

Um dos desafios clínicos está associado ao desenvolvimento de falha de tratamento secundário em pacientes que já foram tratados e obtiveram sucesso.

As razões para isso podem ser muito diferentes, incluindo o uso de um medicamento com atividade reduzida (medicamentos falsificados, medicamentos legais em violação das condições de transporte e armazenamento), mudança na situação clínica, uso de dose insuficiente de toxina, erros, subestimação da interação muscular, alterações nas funções e estrutura dos músculos alvo após inúmeras injeções, fatores psicológicos (depressão), altas expectativas do paciente e, em casos raros, processos imunológicos – a formação de anticorpos que neutralizam a toxina botulínica.

Este último processo é natural, dada a natureza polipeptídica da neurotoxina e a presença de proteínas aglutininas e não aglutininas no complexo, além do fato de os procedimentos serem realizados repetidamente.

É o complexo proteico produzido por bactérias – neurotoxina + proteínas complexantes.

Anteriormente, acreditava-se que as proteínas complexantes protegiam a toxina da destruição no trato gastrointestinal quando ingerida com alimentos, mas estudos recentes sugerem que elas provavelmente contribuem para a absorção da toxina no intestino com subsequente entrada no sistema linfático e sistêmico. circulação.

O complexo com peso molecular de 300-900 kDa está incluído na maioria das preparações de BTA.

Anticorpos podem se formar contra a própria neurotoxina (peso molecular 150 kDa), neutralizando sua ação (anticorpos neutralizantes, NA), o que causa o desenvolvimento de imunorresistência e, em alguns casos, pode levar ao fracasso da terapia secundária.

Além disso, os anticorpos são formados para proteínas complexantes – eles não têm efeito neutralizante e seu efeito na eficácia da terapia não foi comprovado.

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A frequência de formação de anticorpos ao usar BTA para indicações neurológicas, de acordo com vários estudos clínicos, é de 1,2 a 2,2% para a onabotulinumtoxin A (Botox), 1,8% para abobotulinumtoxin A (dysport), 0–1,1% para incobotulinumtoxin A (xeomin) .

toxina botulínica

Portanto, as preparações de BTA amplamente utilizadas hoje têm um baixo nível de imunogenicidade. No entanto, esse problema não pode ser descartado: de acordo com uma meta-análise de 61 estudos clínicos envolvendo 8.525 pacientes que receberam terapia botulínica de longa duração, a AN foi encontrada em 3,5% dos pacientes que responderam clinicamente ao tratamento e em 53,5% daqueles com ineficácia da terapia secundária.

botox nas axilas

Ao mesmo tempo, a AN não foi encontrada na segunda metade dos pacientes problemáticos. Observemos a natureza paradoxal da situação: casos de presença de NA em respondentes e sua ausência em não respondedores.

No entanto, acima já citamos possíveis razões para a falha secundária da terapia com toxina botulínica que não estão relacionadas à resposta imune.

Ao realizar a terapia botulínica por motivos estéticos, o risco de desenvolver NA é extremamente pequeno devido ao uso de pequenas doses da toxina.

No entanto, os fatores que contribuem para a formação da AN estão sendo ativamente estudados: o desenvolvimento de imunorresistência em pacientes neurológicos leva à incapacidade de continuar o tratamento, o que afeta seriamente a qualidade de vida.

Cosmetologistas também estão investigando as causas do desenvolvimento de imunorresistência.

É claro que cada situação específica de falha da terapia secundária precisa de uma análise cuidadosa.

Hoje, os fatores que contribuem para a formação da AN incluem as características individuais do paciente, incluindo genética, longa história de terapia botulínica, altas doses únicas e cumulativas, cursos frequentes (com intervalos inferiores a 12 semanas) para manter o efeito adequado , e injeções de reforço com um intervalo de cerca de 2 semanas para atingir um resultado aceitável.

Quanto à preparação de BTA em si, a presença de uma toxina inativada (toxóide) como impureza desempenha um papel inequivocamente negativo, o que contribui para o aumento da carga proteica sem aumentar a eficiência. O segundo ponto, ainda em discussão, é a presença de proteínas complexantes: acredita-se que elas tenham efeito adjuvante, contribuindo para o desenvolvimento da NA.

Sob esse ponto de vista, uma das possibilidades para prevenir o desenvolvimento da imunorresistência seria a criação de um fármaco baseado em uma toxina livre de proteínas complexantes. A toxina incobotulínica A (xeomin), que entrou no mercado em 2005, tornou-se tal droga.

toxina botulínica dysport

Xeomin contém BTA com um peso molecular de 150 kDa. O risco de formação de NA com o uso prolongado de xeomin em doses suficientemente altas em pacientes neurológicos, mesmo que os intervalos entre as injeções sejam encurtados, é menor do que com outras drogas. Mais uma coisa: HAs são imunoglobulinas G e circulam no sangue por bastante tempo.

Só depois de alguns anos, seu título diminui para um nível que permite retornar à terapia botulínica, que novamente se torna eficaz.

O uso da toxina incobotulínica A permite reduzir o intervalo de espera sem o risco de aumentar o título de NA para um nível crítico.

A ampliação das possibilidades da terapia botulínica com o uso do BTA, que é livre de proteínas complexantes, tornou quase inevitável a criação de medicamentos semelhantes.

A empresa coreana Meditox desenvolveu o Coretox, que também contém uma toxina sem complexar proteínas. Cloreto de sódio e surfactantes são usados ​​para estabilizar a toxina. Atualmente, um estudo clínico multicêntrico do medicamento está sendo realizado com a participação de 200 pacientes com dobras pronunciadas na região da sobrancelha. O estudo envolve dar vários cursos de injeções aos participantes e monitorá-los por 2 anos.

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Um estudo sobre o estudo comparativo da farmacodinâmica e segurança do Coretox está em fase de processamento dos resultados e também está em andamento um estudo sobre o tratamento da espasticidade das mãos pós-AVC.

toxina botulínica botox

A melhoria das preparações de BTA sem complexar proteínas, teoricamente, pode seguir o caminho da introdução de uma maior quantidade de um estabilizador, albumina sérica, na composição, o que, de acordo com o estudo de A. Kutschenko et al.

permite reduzir a dose eficaz e, assim, melhorar a farmacoeconomia da terapia e aumentar ainda mais sua segurança, reduzindo o risco de desenvolver imunorresistência.

Talvez uma direção promissora seja o desenvolvimento de produtos farmacêuticos baseados na toxina botulínica sorotipo A subtipo 2 (BTA2).

Estudos piloto realizados no Japão mostram atividade relaxante muscular comparável, maior duração de ação e um perfil de segurança semelhante do BTA2 em comparação com o BTA1.

Presumivelmente, a droga à base de BTA2 pode ser ativa em casos de desenvolvimento de imunorresistência às drogas tradicionais à base de BTA1.

Paralelamente ao aprimoramento da composição de medicamentos à base de BTA, foram estudadas as possibilidades de criação de medicamentos a partir de outros sorotipos da toxina para, possivelmente, aumentar a eficácia da terapia botulínica e superar a imunorresistência.

Em 2000, a toxina rimabotulínica B (Myobloc) baseada no sorotipo B da toxina botulínica (BTV) foi registrada nos Estados Unidos.

A única indicação oficial para o uso deste medicamento é a distonia cervical (torcicolo).

No tratamento do torcicolo, a atividade da toxina rimabotulínica B é comparável à atividade da toxina onabotulínica A, desde que o PTV seja utilizado em doses 40-100 vezes maiores.

As injeções de PTV são um pouco mais dolorosas e, no tratamento do torcicolo, estão associadas a um risco aumentado de desenvolver boca seca e disfagia. As tentativas de usar o BTV em cosmetologia revelaram o efeito de maior difusão da neurotoxina em comparação com o BTA (toxina onabotulínica A) e um início relativamente rápido do efeito. O risco de formação de anticorpos neutralizantes ao usar a toxina B rimabotulínica é de 18 a 42,4% .

Pacientes com imunorresistência ao BTA têm um risco aumentado de desenvolver anticorpos neutralizantes ao BTV [54]. De acordo com o complexo desse número de fatores, o BTV não recebeu ampla distribuição na terapia botulínica.

botox para enxaqueca

Outra alternativa ao BTA poderia ser a toxina do sorotipo C (BTS), que causa botulismo em animais, mas não em humanos.

Seu alvo intracelular são imediatamente duas proteínas do complexo de transporte SNARE – SNAP-25, além da sintaxina. Os primeiros estudos experimentais e a experiência de observações clínicas isoladas mostram um efeito relaxante muscular semelhante ao da BTA.

Ao mesmo tempo, há vantagens óbvias: menor capacidade de difusão do local da injeção, o que é muito importante em termos de segurança, e capacidade de tratar pacientes com torcicolo com imunorresistência à BTA.

A direção atual da pesquisa científica é a criação de uma forma mutante de BTS com toxicidade reduzida e um efeito relaxante muscular de longo prazo (mas reversível). Das mesmas posições, está sendo estudada a toxina botulínica tipo D. No entanto, atualmente não existem preparações farmacêuticas para BTS e BTD.

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